Le anomalie vascolari ed in particolare alcune malformazioni vascolari possono andare incontro a complicanze per le quali la terapia interventistica o chirurgica hanno limitata efficacia.
Per tale motivo sarebbe di grande utilità poter intervenire a livello patogenetico sui meccanismi che regolano la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. Il sirolimus (o rapamicina) ha come target il pathway mTOR che coordina la proliferazione cellulare inibendo il VEGF che ha un ruolo chiave nell’angiogenesi e nella linfangiogenesi.
La rapamicina è stata somministrata inizialmente con successo in un paziente con emangioendotelioma kaposiforme con fenomeno di Kasabach-Merrit resistente a tutti i comuni trattamenti. Il razionale era basato sulla significativa componente linfatica, sull’attivazione del pathway PI3K/AKT/mTOR nell’angiogenesi, sull’efficacia nota del farmaco nella sclerosi tuberosa. Per queste sue proprietà il sirolimus è stato dunque utilizzato in casi isolati di anomalie vascolari con beneficio in pazienti affetti sia da tumori che da malformazioni vascolari complicate che non possono essere operate chirurgicamente e/o resistenti ai comuni trattamenti.
In Italia più di un centro di riferimento per le anomalie vascolari ha raccolto esperienze positive con questo farmaco.
Dall’ottobre del 2009 gli ospedali pediatrici di Cincinnati, Boston, Dayton e Omaha hanno condotto uno studio di fase II su pazienti affetti da diverse anomalie vascolari complicate per determinare l’efficacia di questa terapia medica. Il farmaco è stato somministrato per via orale alla dose di 0,8mg/m2 per una concentrazione ematica target di 10-15ng/mL per 6-12 mesi.
Nel complesso sono stati arruolati 57 pazienti, la cui risposta è stata misurata sulla base di uno score che prendeva in considerazione i seguenti parametri: impedimento funzionale, qualità della vita e valutazione radiologica.
Nel gruppo sono stati arruolati 25 pazienti con anomalie vascolari linfatiche, 13 con tufted angioma o emangioendotelioma kaposiforme, 13 con malformazione complessa capillaro-venoso-linfatica e 6 PTEN associate ad anomalie vascolari e/o overgrowth.
Nessun paziente ha avuto una risposta completa, tuttavia 47 hanno avuto un miglioramento della malattia, 3 una condizione stabile mentre 7 sono andati incontro a peggioramento.
Se analizziamo i dati per singole patologie, alcune entità hanno avuto una risposta parziale nel 100% dei casi: l’anomalia linfatica generalizzata, la sindrome di Gorham, l’emangioendotelioma kaposiforme, la malformazione capillaro-venoso-linfatica e la malformazione venoso-linfatica. Inoltre il 39% ha avuto una normalizzazione della qualità della vita che è comunque migliorata in un ulteriore 50% dei casi. L’80% dei pazienti ha avuto un miglioramento dello score dell’impedimento funzionale. Dal punto di vista radiologico le anomalie sono state stabili nel 48% dei casi e si sono ridotte di volume nel 52%.
Solo due pazienti sono usciti dallo studio a causa degli effetti collaterali, ma il 27% dei pazienti ha avuto una tossicità di grado 3 o superiore a livello ematologico. Tra gli altri effetti collaterali, sintomi gastrointentinali (nausea), infezioni e sintomi linfatici (linfedema) con percentuali rispettivamente del 3% e 2%. Un paziente è deceduto ad un anno di distanza dal trattamento in seguito ad una sepsi mentre assumeva ancora una dose minima di sirolimus.
Questo studio americano è l’unico studio prospettico pubblicato sulle anomalie vascolari complicate trattate con sirolimus. I risultati confermano che il farmaco è efficace ed ha una buona sicurezza. In particolare, la rapamicina si è dimostrata efficace nel controllo del fenomeno di Kasabach-Merrit e in alcuni pazienti con linfangioma micro/macrocistico e la linfangiomatosi kaposiforme. Il farmaco, inoltre ha migliorato i parametri della coagulazione, il sanguinamento e la qualità della vita di numerosi pazienti affetti da malformazioni vascolari e per questo motivo la maggior parte delle famiglie ha deciso di continuare il trattamento oltre i 12 mesi fissati dallo studio.
Il limite dello studio è lo scarso numero di pazienti per sottotipo di anomalia vascolare e la selezione di pazienti complicati e resistenti ai comuni trattamenti, che ha sicuramente influito negativamente sui risultati. I pazienti verranno seguiti per altri 5 anni e dovranno essere monitorizzati alcuni potenziali problemi come l’ipertrigliceridemia, l’ipercolesterolemia, l’iperglicemia ed il rischio di seconde neoplasie.
Anche in Europa è previsto uno studio multicentrico internazionale coordinato dall’Università di Lovanio, il quale al momento è stato sottoposto ai comitati etici dei paesi partecipanti.
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