Lattante di 2 mesi di vita trattato per 6 mesi con propranololo; foto clinica prima (a) e dopo (b) la cura.
Gli emangiomi infantili sono dei tumori vascolari, la cui prevalenza nella popolazione pediatrica è del 3-10%.
La patogenesi sembra essere multifattoriale pur non essendo ancora del tutto chiara. Molti dati suggeriscono una proliferazione clonale di cellule endoteliali che producono una vasculogenesi. I fattori maggiormente indiziati in letteratura sono l’ipossia, l’embolizzazione placentare, le cellule staminali multipotenti, la mutazione somatica.
Il genere femminile, la razza caucasica e la prematurità sono fattori di rischio così come l’età avanzata della madre, la placenta previa e la pre-eclampsia.
CLINICA”
L’emangioma infantile si manifesta alla nascita ma più frequentemente nelle prime settimane di vita. In alcuni casi è preceduto da un pallore che rappresenta un precursore della lesione.
L’emangioma può essere isolato o multiplo, superficiale, profondo o combinato.
L’aspetto clinico delle lesioni superficiali è generalmente caratterizzato da tumefazioni papulose o noduari rotondeggianti di colorito rosso vivo mentre è bluastro nelle forme profonde. Alcuni emangiomi di dimensioni maggiori e forma irregolare vengono definiti emangiomi segmentali. Questi possono essere associati ad altre anomalie vascolari o d’organo: sindrome PHACE, PELVIS, SACRAL.
L’evoluzione naturale dell’emangioma infantile è caratterizzata da:
- una fase di accrescimento (proliferativa: 0-12 mesi con picco 3-6 mesi);
- una fase involutiva (1-5 anni, picco 1-3 anni);
- una fase involuta (5-10 anni).
L’accrescimento della lesione è soprattutto volumetrico. Le forme superficiali crescono generalmente sino al V mese mentre quelle profonde si manifestano più tardivamente e continuano a crescere più a lungo.
La fase involutiva è caratterizzata da un rammollimento della lesione, uno scolorimento a partire dall’area centrale con un progressivo decremento del volume.
Un precoce scolorimento nei primi 3 mesi suggerisce invece l’esordio di una ulcerazione della lesione piuttosto che di regressione.
L’involuzione può essere totale o parziale, talvolta con residui cicatriziali, quali telangectasie, atrofie, anetodermia, tessuto fibroadiposo.
DIAGNOSI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La diagnosi è generalmente clinica e si basa sull’anamnesi e l’esame obiettivo. Tuttavia, bisogna considerare sempre le diagnosi differenziali (neoplasie dei tessuti molli, pilomatrixoma, malformazione vascolare, etc.).
L’ecocolordoppler rappresenta l’esame di prima scelta e qualora necessario, una conferma istologica (GLUT-1 rappresenta un marker diagnostico importante che li distingue dagi altri tumori vascolari).
Indagini ulteriori sono necessari in presenza di emangiomi periorobitario, del collo o in quelli segmentali per indagare coinvolgimento dei tessuti profondi o anomalie associate, in quei casi una RM costituisce l’esame di elezione.
L’ecocardiogramma è raccomandato come screening di pazienti affetti da emangiomi larghi segmentali del volto, collo e tronco.
Percorso diagnostico dei tumori vascolari
ERAPIA
Circa il 12% degli emangiomi infantili richiede trattamento. Le opzioni terapeutiche sono diverse.
Trattamento dei tumori vascolari
La terapia è prevalentemente medica, talvolta combinata (medico-chirurgica con o senza dye laser).
PROPRANOLOLO
Questo farmaco ha costituito negli ultimi anni il trattamento di prima scelta. Il meccanismo di azione non è ancora ben definito, tuttavia sembra estrinsecarsi attraverso una azione vasocostrittrice (infatti l’efficacia si evidenzia dopo 24-48 ore), di inibizione del VEGF ed un effetto a lungo termine dovuto al’induzione di apoptosi cellulare.
Le indicazioni al trattamento con propranololo sono:
- emangiomi infantili life threatening (scompenso cardiaco ad alta portata o ostruzione delle vie respiratorie)
- limitazione funzionale (vista, nutrizione, udito e manualità)
- ulcerazione
- rischio di inestetismo rilevante permanente
Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile alla dose di 2-3 mg/Kg/die in 2 o 3 somministrazioni al giorno. Va assolutamente avviato in ambiente adeguato per la gestione degli eventuali effetti collaterali e in regime di degenza in caso di lattanti di età corretta inferiore a 2 mesi, di peso inferiore a 2Kg, famiglie con inadeguato supporto sociale, comorbidità cardiovascolare, respiratoria o del metabolismo glicidico.
Prima di iniziare la terapia bisogna:
- Accertarsi della diagnosi di emangioma infantile e della necessità terapeutica
- Valutare le condizioni generali del neonato/lattante (in particolare frequenza cardiaca, pressione arteriosa, glicemia)
- Eseguire un controllo cardiologico con ECG
- Avviare un’educazione terapeutica accurata ai genitori che consentirà di prevenire numerosi effetti collaterali e/o di gestirli al meglio.
Un monitoraggio mensile con documentazione fotografica, glicemia, frequenza cardiaca e presisone arteriosa è necessario. Il farmaco va sospeso in caso di vomito, diarrea, inappetenza, asma o broncospasmo.
Gli effetti collaterali più rilevati sono:
- ipoglicemia
- bradicardia (frequenza < 70b/min nel lattante e <80 nel neonato richiedono un controllo ECG)
- ipotensione
- acrocianosi periferica
- broncospasmo
- gastrointestinali: diarrea, vomito e stipsi
- SNC: disturbi del sonno (più frequente), irritabilità, agitazione
- cutanei: eritema ed orticaria
Sono ancora necessari ulteriori studi di sicurezza a lungo termine sul SNC. Tuttavia, Il propranololo ha dimostrato una maggior efficacia, miglior tollerabiltà rispetto al cortisone. L’uso del propranololo ha senza dubbio consentito un notevole miglioramento della qualità della vita per molti motivi: efficacia, sicurezza, riduzione del ricorso alla terapia chirurgica nonchè rispetto del calendario vaccinale.
Le controindicazioni assolute al trattamento con propranololo sono l’asma, l’ipotensione, una malatia vascolare periferica, alcune patologie cardiache (quali il blocco A/V di II e III, lo shock cardiogeno, la bradicardia, l’insufficienza cardiaca, e l’angina di Princemetal).
I CORTICOSTEROIDI
Sono stati il caposaldo della terapia medica per circa 40 anni. Il cortisone (prednisone o un suo equivalente) ad alte dosi è in grado di arrestare la fase di accrescimeno dell’emangioma e solo raramente di indurne la regressione. Il dosaggio è di 2-3mg/Kg/die in monosomministrazione al mattino per un ciclo di circa 1-2 mesi. La percentuale di risposta è di circa 35-85%.
Gli effetti collaterali sono la facies cushingoide, irritabilità, ipertensione, cataratta, intolleranza al glucosio e soppressione corticosurrelanica. Il ritardo di crescita è molto frequente quando la terapia è iniziata prima dei 3 mesi di vita o continuata oltre ai 6 mesi.
Il cortisone sopprime il VEGF-A nelle cellule staminali dell’emangioma inibendo la vasculogenesi.
VINCRISTINA
E’ un derivato dagli alcaloidi della Vinca e inibisce la mitosi e l’angiogenesi. Il suo impiego è ampiamente documentato nei tumori vascolari associate a fenomeno di Kasabach-Merritt e nei casi life-threatening resistenti alle terapie di prima linea.
Gli effetti collaterali sono neurotossicità, irritabilità, diminuzione dei riflessi profondi, costipazione, dolore addominale, ileo paralitico, paralisi dei nervi cranici, dolore osseo, alopecia, mielosoppressione.
INTERFERON ALFA
L’ efficacia è documentata in numerosi case series. E’ ormai considerato come ultima possibilità a causa dei seri effetti neurologici (paraplegia spastica). Il meccanismo è l’inibizione dell’angiogenesi, della migrazione delle cellule endoteliali. Altri effetti collaterali meno rilevanti sono l’aumento delle transaminasi, la neutropenia ed una sindrome simil-influenzale.
TERAPIE TOPICHE
Sono impiegate per gli emangiomi superficiali e non complicati:
- Una crema steroidea potente
- Un corticosteroide intralesionale (triamcinolone acetonide)
- Il timololo, un betabloccante non selettivo approvato per il trattamento del glaucoma è stato impiegato 2vv/die per 3-6 mesi nella fase proliferativa degli emangiomi superficiali non ulcerati, con un’efficacia anche del 90%. I betabloccanti topici sembrano essere assorbiti per via percutanea e servono ulteriori trials randomizzati per stabilirne precisamente l’efficacia e la sicurezza.
Terapie chirurgica e laser terapia saranno oggetto di altri articoli.
di Andrea Diociaiuti*, Maya El Hachem**
*Resp. Alta Specialità in Dermatologia Interventistica
**Resp. UOC Dermatologia
Dip. Medicina Pediatrica
Direttore: Prof. A. G. Ugazio
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma
BIBLIOGRAFIA
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