La terapia farmacologica nelle anomalie vascolari

La Classificazione dell’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), aggiornata in occasione del Convegno internazionale di Melbourne (aprile 2014), conferma la suddivisione delle anomalie vascolari in due gruppi: tumori vascolari e malformazioni vascolari, secondo quanto proposto in origine da Muliken (Mulliken e Glowacki, 1982).
Le malformazioni vascolari sono ulteriormente suddivise in forme comuni (venose, capillari, linfatiche, artero-venose), combinate, dei vasi maggiori, sindromiche. I tumori vascolari vengono invece distinti in forme benigne, ad aggressività locale e maligne.
L’uso di una comune nomenclatura ed il riferimento ad una classificazione condivisa a livello internazionale garantiscono la correttezza del percorso diagnostico e delle successive terapie.

LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE ANOMALIE VASCOLARI

Nell’ambito delle lesioni proliferative, esistono terapie farmacologiche ormai consolidate da decenni. In particolare, per gli emangiomi infantili, è stato utilizzato per oltre trent’anni il cortisone, sfruttandone le caratteristiche antiangiogenetiche con una percentuale di successo attorno al 75% (Enjolras, 1997). Per le forme tumorali a maggiore aggressività (emangioendoteliome kaposiforme con fenomeno di Kasabach-Merritt), sono stati utilizzati i chemioterapici (la vincristina) con ottimi risultati.
Negli ultimi anni, la terapia cortisonica dell’emangioma infantile è tramontata, definitivamente sostituita dal propranololo, farmaco beta-bloccante di vecchia generazione capace di arrestare la fase proliferativa ed indurre una rapida involuzione dell’emangioma, con una percentuale di successo superiore al 95%. Il farmaco, in forma di sciroppo ad uso pediatrico, non è ancora in commercio in Italia (lo sarà a breve), per cui la prescrizione è ancora off-label con preparazione galenica (Léauté-Labrèze et al, 2015), (Solman et al.).
Nel campo delle malformazioni vascolari, storicamente il trattamento medico è sempre stato piuttosto empirico ma, nell’ultimo decennio i progressi della genetica molecolare e della biologia cellulare hanno aperto la strada all’applicazione della farmacologia anche in questo campo, e sono apparsi in letteratura numerosi articoli relativi all’argomento.
I farmaci chiamati in causa sono farmaci immunomodulatori, non di nuova generazione, ma già utilizzati da molti anni per altre patologie e dei quali è nota la potenzialità anti-angiogenetica.
Oggi sappiamo che la maggioranza delle malformazioni vascolari è dovuta ad errori di sviluppo nelle fasi precoci dell’embriogenesi, ed è costituita da tessuto vascolare “immaturo” che conserva la potenzialità di crescita se stimolato (ad esempio in occasione di menarca, gravidanza, terapie ormonali, traumi, infezioni, interventi chirurgici). Tali malformazioni vengono indicate come extra-tronculari, per distinguerle dalle meno frequenti malformazioni tronculari che invece non hanno potenzialità proliferativa. In sintesi, possiamo affermare che anche le malformazioni linfatiche, venose, capillari ed artero-venose tendono ad accrescersi nel tempo, infiltrando i tessuti e causando distorsioni, ostruzioni, compressioni, problematiche estetiche e problemi funzionali in genere (Hassanein et al., 2012).
In una recente revisione delle nuove opzioni terapeutiche, sono stati identificati oltre 20 farmaci utilizzati. Nella Tabella I sono riportati i farmaci utilizzati nelle malformazioni vascolari, con indicazione del loro meccanismo d’azione ed i livelli di evidenza. Naturalmente occorrono studi clinici randomizzati multicentrici e con numeri più consistenti per provare l’efficacia di queste terapie (Blatt et al, 2013).

LA TERAPIA CON RAPAMICINA DELLE MALFORMAZIONI VASCOLARI

Tra i nuovi farmaci riportati in Tabella I, uno dei più promettenti sembra essere la rapamicina.
Si tratta di un antibiotico macrolide prodotto da un batterio (Streptomyces hygroscopicus) estratto dalla radice delle rape, originariamente introdotto per il trattamento del rigetto dei trapianti d’organo (in particolare di rene); il farmaco è comunemente noto agli Oncologi come “mTOR”-inibitore. L’acronimo “mTOR” sta per ” mammalian target of rapamycin”, una protein-chinasi che regola la crescita, la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule, la sintesi proteica e la trascrizione (Sehgal, 1995).
Poiché l’mTOR” interagisce con diverse vie che portano alla neoangiogenesi, si è ipotizzato che uno dei suoi inibitori, la rapamicina, avrebbe proprietà antiangiogenetiche (prevalentemente di tipo anti-linfangiogenetico). Proprio per tali proprietà, la rapamicina si utilizza anche negli stent coronarici a rilascio di farmaco.
Tali proprietà antiangiogenetiche, sebbene più specifiche per i tessuti linfatici, sembrano avere effetti favorevoli anche nelle malformazioni vascolari a prevalenza venosa. La terapia è riservata alle malformazioni vascolari estese ed evolutive, soprattutto a localizzazione viscerale ed ossea, nelle quali hanno fallito o non trovano indicazione le più standardizzate procedure terapeutiche (chirurgia, scleroterapia, embolizzazione).
Nella Tabella II sono riportate le indicazioni attuali all’impiego della rapamicina come risultano dalla recente letteratura medica.
Tra le indicazioni è interessante l'”anomalia linfatica generalizzata” o “linfangiomatosi”, malformazione diffusa ed evolutiva, a carattere invalidante e spesso letale, che può coinvolgere mediastino, polmoni, retroperitoneo, milza, ossa, tessuti molli e cute, e si complica con chilotorace nel 40% dei casi. La terapia con rapamicina sembra stabilizzare e migliorare il quadro clinico e ridurre l’entità dei versamenti pleurici.
Nel 2012 è stata riportata la prima segnalazione di esito favorevole della rapamicina in un caso di malformazione venosa cutanea ed intestinale, complicata da frequenti enterroragie nell’ambito della Blue Rubber Bleb Nevus Syndrome (nota anche come S.di Bean). In questo paziente la terapia ha ridotto rapidamente il volume delle localizzazioni malformative ed arrestato completamente il sanguinamento di quelle intestinali (Yuksekkaya et al, 2012).
Altri report hanno documentato l’esito favorevole della terapia nelle localizzazioni cutanee e gastrointestinali della teleangectasia emorragico-ereditaria (Skaro et al, 2006).
Un’altra recente segnalazione è il trattamento di una malformazione venolinfatica periorbitaria ad elevato rischio di ambliopia in un neonato; in questo caso, tuttavia, si segnala la recidiva dopo la sospensione del farmaco (Kim et al, 2015).
Nel 2011 sulla rivista “Pediatric Blood e Cancer”, Hammill ha riportato la risposta favorevole alla rapamicina in 6 pazienti con anomalie vascolari responsabili di prognosi infausta e refrattarie ad altre terapie; il farmaco è stato utilizzato in questa serie a scopo compassionevole. La diagnosi è stata di emangioendotelioma kaposiforme in 1 caso, malformazione linfatica microcistica con interessamento osseo e pleurico in 4 casi, e malformazione combinata diffusa capillaro-linfatico-venosa in 1 caso (Hammill, 2011).
A seguito di questa esperienza Hammil ha avviato uno studio clinico di fase 2 (sotto l’egida della “Food and Drug Administration”) di cui ancora non si dispongono i dati. I criteri di inclusione sono gli stessi di quelli riportati nella Tabella II.
E’ inoltre in fase di avvio un trial clinico multicentrico europeo sulla rapamicina che vedrà anche la partecipazione di diversi Centri Italiani; questi ultimi saranno coordinati dal Comitato Scientifico della SISAV.
Nel campo della malformazioni vascolari ad alto flusso (MAV) le segnalazioni di effetti favorevoli delle terapie farmacologiche sono decisamente più rare rispetto a quelle per le malformazioni veno-linfatiche; alcuni risultati favorevoli sono stati riportati con l’uso della talidomide (Colletti, 2015).

CONSIDERAZIONI E CONCLUSIONI

Nell’ambito delle terapie farmacologiche per le malformazioni vascolari, quella con rapamicina sembra avere le migliori aspettative.
Data l’eterogeneità e la complessità delle lesioni, è probabile che non tutti i pazienti risponderanno con esito favorevole.
Esistono poi interrogativi relativi alla durata della terapia, rischio di recidiva alla sospensione del farmaco, dose appropriata. Un altro interrogativo riguarda la maggiore o minore efficacia della rapamicina in monoterapia o in abbinamento a corticosteroidi o ad altre terapie. Inoltre, non sappiamo ancora se l’inibizione della via enzimatica nota come “mTOR” possa causare la deregolazione di altri percorsi enzimatici.
Ed esistono anche incognite sugli effetti a lungo termine del farmaco in età pediatrica; ad esempio, va chiarito se esiste il rischio di compromissione dell’angiogenesi a livello delle cartilagini di accrescimento (Trenor, 2011).
In attesa di risposte dai trials clinici, è giustificato l’utilizzo di terapie farmacologiche sperimentali nelle malformazioni vascolari complesse refrattarie alle terapie convenzionali; l’evidenza di risultati favorevoli, a fronte di una prognosi altrimenti infausta, sopravanza il rischio della terapia sperimentale.

BIBLIOGRAFIA

• Blatt J, McLean TW, Castellino SM, Burkhart CN. A review of contemporary options for medical management of hemangiomas, other vascular tumors, and vascular malformations. Pharmacol Ther. 2013; 139(3):327-33.Si tratta di una revisione recente e completa delle terapie farmacologiche attuali nel trattamento di tumori e malformazioni vascolari, con particolare riferimento a quelle off-label e con livelli di evidenza.
• Hammill AM, Wentzel M, Gupta A, et al. Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer. 2011; 57(6):1018-24.Riporta una casistica di 6 pazienti affetti da anomalie vascolari complesse trattati con terapia orale con rapamicina ad esito favorevole. Riporta interessanti considerazioni sui quesiti ancora da chiarire legati a questa terapia.
• Kim D, Benjamin L, Wysong A, et al. Treatment of complex periorbital venolymphatic malformation in a neonate with a combination therapy of sirolimus and prednisolone. Dermatol Ther. 2015: 5.Segnalazione degli esiti favorevoli dell’associazione prednisolone-rapamicina in un neonato con malformazione venosa diffusa orbito-frontale ad elevato rischio oftalmologico.
• Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al. A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med. 2015;372(8):735-46.Rappresenta lo studio recente più importante in letteratura relativo ai risultati della terapia orale con propranololo nel primo anno di vita degli emangiomi infantili.
• Mulliken JB, Glowacki J. Classification of pediatric vascular lesions. Plast Reconstr Surg. 1982; 70(1):120-1.Rappresenta la prima classificazione biologica delle anomalie vascolari in tumori e malformazioni vascolari; questa classificazione ha ricevuto consenso internazionale ed è tuttora riconosciuta.
• Skaro AI, Marotta PJ, McAlister VC. Regression of cutaneous and gastrointestinal telangiectasia with sirolimus and aspirin in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med. 2006;144(3):226-7.Interessante segnalazione degli esiti favorevoli della rapamicina nel trattamento delle teleangectasie gastro intestinali della telangectasia ereditaria emorragica.
• Trenor CC 3rd. Sirolimus for refractory vascular anomalies. Pediatr Blood Cancer. 2011; 57(6).Revisione critica della terapia con sirolimus delle anomale vascolari.
• Yuksekkaya H, Ozbek O, Keser M, Toy H. Blue rubber bleb nevus syndrome: successful treatment with sirolimus. Pediatrics. 2012; 129(4).E’ la prima segnalazione degli esiti favorevoli della rapamicina nel trattamento delle malformazioni venose intestinali responsabili di grave sanguinamento.
• Colletti G, Dalmonte P, Moneghini, L, et al. Adjuvant role of anti-angiogenic drugs in the management of head and neck arteriovenous malformations. Med Hypotheses .2015 85(3):298-302,2015Considerazioni sulle terapie farmacologiche sperimentali utilizzate nel trattamento delle malformazioni artero-venose cervico-facciali estese ed evolutive.

TABELLA I

Terapie farmacologiche “off-label” utilizzate nel trattamento delle anomale vascolari

Abbreviazioni: R = randomized clinical trial; S = single arm clinical trial; sr= serie retrospettiva, >5 casi con dimostrata efficacia: C=< 5 casi con dimostrata efficacia EK con SKM = Emangiorndotelioma kaposiforme con Sindrome di Kasabach-Merritt; FGF = fattore di crescita dei fibroblasti; MAV = Malformazione artero-venosa; MC = Malformazione capillare; ML = malformazione linfatica; MMP = metallo proteinasi; MV = malformazione venosa; PTEN (phosphatases and tensin homolog): SNC = sistema nervoso centrale; TEE = Telengectasia emorragico-ereditaria; VEGF = fattore di crescita vascolare dell’endotelio

TABELLA II

Terapia farmacologica con rapamicina delle anomale vascolari complesse. Indicazioni e criteri di inclusione.

Abbreviazioni: SKM = Sindrome di Kasabach-Merritt

Scritto da Pietro Dalmonte e Carlo Gandolfo