Negli ultimi decenni la comprensione della vasculogenesi e dell’angiogenesi ha ottenuto un particolare impulso attraverso l’identificazione delle proteine che ne determinano i vari passaggi e dei geni che regolano l’espressione di tali proteine. Questo grazie all’impiego di modelli sperimentali in cui sono state usate metodiche sia immunocitochimiche sia di biologia molecolare.
Questo ha permesso di approfondire la comprensione dei processi di vascolarizzazione durante la vita embrio-fetale e, allo stesso tempo, sta chiarendo i meccanismi che determinano patologie vascolari di tipo malformativo, degenerativo e neoplasitico.
In particolare, i meccanismi che regolano l’interazione tra cellule endoteliali e altre cellule della parete vascolare (periciti e cellule muscolari lisce) rappresentano passaggi fondamentali nei processi di vasculogenesi e di angiogenesi.
PDGF-B/PDGFR BETA
L’attivazione di questa via svolge un ruolo fondamentale nel reclutamento dei periciti nei vasi neoformati. Durante l’angiogenesi PDGF-B viene secreto dalle cellule endoteliali all’estremità del vaso in crescita e si lega a PDGFR-beta presente sulla superficie dei periciti, inducendone la loro proliferazione e migrazione. PDGF-B è cruciale soprattutto nella formazione della barriera emato-encefalica dove i periciti sono numerosi.
L’assenza di secrezione di PDGF-B determina iperplasia endoteliale, anomalie nelle giunzioni ed eccessivi ripiegamenti della membrana basale. Questo assieme alla secrezione di VEGF indotta dalla assenza di PDGF-B porta ad aumentata permeabilità vascolare ed emorragie.
TGF-BETA
TGF-beta viene prodotto e secreto, in forma latente, dalle cellule endoteliali e, una volta attivato negli spazi intercellulari, induce le stesse cellule endoteliali alla proliferazione, attraverso ALK-1/Smad1/5, e alla differenziazione, attraverso ALK5/Smad2/3, presenti nelle cellule endoteliali stesse. L’attività di ALK1 e ALK5 è a sua volta modulata dall’endogleina. Allo stesso tempo TGF-beta rilasciato dalle cellule endoteliali induce la differenziazione del mesenchima perivascolare nella formazione delle cellule muscolari lisce che costituiscono la parete vascolare. Nell’attivazione di TGF-beta un ruolo importante sembra essere svolto dalle gap-junction tra cellule endoteliali e periciti, dove sono presenti le connexine.
In questa complessa catena di eventi che portano alla proliferazione e differenziazione endoteliale da una parte e alla differenziazione in cellule pericitarie e muscolari lisce dall’altra, mutazioni del gene ENG, che codifica per l’endogleina, e del gene ACVRL1, che codifica per ALK-1, causano nell’uomo la telangiectasia emorragica ereditaria (sindrome di Rendu-Osler) rispettivamente di I tipo e di II tipo. Si tratta di una malattia autosomica dominante caratterizzata da inadeguata fusione delle arteriole con le venule con formazione di vasi anomali (telangiectasici) nella cute, nelle mucose e spesso in organi del tratto gastro-enterico, nei polmoni, nel fegato e nel cervello.
ANGIOPOIETINA-TIE 2
La via angiopoietina-Tie2 sembra anch’essa coinvolta nella reciproca comunicazione tra cellule endoteliali e periciti. Si ritiene che Tie 2 sia un recettore endotelio specifico. Si distinguono differenti Angiopoietine, negli umani: angiopoietina 1 (Ang1); angiopoietina 2 (Ang2); angiopoietina 4 (Ang4). L’Ang1, ligando di Tie 2, di derivazione dai periciti e cellule perivascolari, svolge un’azione paracrina sulle cellule endoteliali. Il legame Ang1-Tie 2 (e in minor misura Ang4-Tie 2) sembra essenziale per la maturazione e stabilizzazione dell’endotelio del distretto microvascolare. L’Ang2 compete con Ang1 nel legame con Tie 2, è secreto principalmente dalle cellule endoteliali e, con azione autocrina, è in grado di contrastare il segnale di Ang1-Tie 2 determinando destabilizzazione con distacco e perdita dei periciti. Questa funzione è fondamentale laddove si sta verificando un rimodellamento vascolare.
Mutazioni del gene TEK che codifica per Tie2 sono responsabili di alcune forme di malformazione vascolare di tipo venoso in cui si osserva la riduzione sino alla scomparsa della parete muscolare dei vasi venosi. Si ipotizza che questa scomparsa possa dipendere o da una azione diretta di Tie 2 sul reclutamento dei periciti o indotta indirettamente dalla morte delle cellule endoteliali. Questa patologia, dovuta, in genere, ad un’alterazione genetica a trasmissione dominante, si presenta con malformazioni venose multiple nelle mucose e nella cute; talora, però, si manifesta con malformazioni venose sporadiche, singole o multiple, dovuta ad una alterazione funzionale di Tie2 per mutazione somatica di TEK.
SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P)
S1P è uno sfingolipide coinvolto nelle comunicazioni cellulari; è presente sia nelle cellule endoteliali, sia nelle cellule mesenchimali. S1P sembra promuovere l’adesione tra periciti e cellule endoteliali tramite N-caderina. La N-caderina, inoltre, mantiene livelli adeguati di VE-caderina nelle giunzioni tra le cellule endoteliali modulandone la loro funzione di barriera. Questa attività viene svolta nel distretto arterioso e capillare mentre non sembra presente nel distretto venoso.
La perdita di funzione di VE-caderina nell’adulto è responsabile di difetti vascolari quali il collasso, la regressione e l’apoptosi endoteliale, con conseguenti estese emorragie.
NOTCH
L’espressione di Notch (famiglia di proteine che comprende almeno 4 isoforme) è importante per la differenziazione del distretto arterioso e venoso. Infatti l’attivazione di Notch induce l’espressione di markers endoteliali arteriosi mentre la sua soppressione orienta i vasi verso la differenziazione venosa. Questo vale anche per le corrispondenti cellule muscolari lisce vascolari. Notch, inoltre, inibisce la proliferazione e la mobilità endoteliale limitando la formazione dei vasi.
Alterazioni del segnali indotti da Notch causano comunicazioni aberranti tra arterie e vene determinando l’insorgenza di malformazioni artero-venose. Nelle malformazioni artero-venose cerebrali si è infatti osservato che il segnale di Notch 1 è up-regolato nelle cellule endoteliali e muscolari lisce della malformazione.
Nella arteriopatia con infarti sub-corticali e leucoencefalopatia (CADASIL) iniziali studi hanno dimostrato che per mutazione di Notch 3 si ha una degenerazione delle cellule muscolari lisce della parete dei piccoli vasi cerebrali con conseguente ispessimento della parete vascolare stessa e riduzione del flusso ematico cerebrale.
Le vie indicate sopra interagendo tra loro rendono particolarmente complessa la loro comprensione in ambito sia fisiologico sia patologico, ma rappresentano sicuramente il settore della ricerca più interessante, considerato anche il fatto che si stanno studiando farmaci funzionanti in quanto in grado di modificare tali vie.
BIBLIOGRAFIA
- A Armulik, A Abramsson, C Betsholtz- Endotothelial/Pericyte Interaction — Circ Res 2005; 97:52-523
- K Gaengel, G Genové, A Armulik, C Betsholtz — Endothelial-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis- Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:630-638
- M Murakami – Signaling Required for Blood VesselMaintenance: Molecular Basis and Pathological Manifestations- International Journal of Vascular Medicine 2012; Volume 2012 (2012), Article ID 293641, 15 pages
AUTORI
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- Laura Moneghini, U.O.C. Anatomia Patologica. Ospedale San Paolo/Polo Universitario, ASST San Paolo e Carlo, Milano
- Alfredo Zocca, U.O.C. Medicina Interna. P.O.M.M. Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano