Le malformazioni vascolari (MV) costituiscono un gruppo eterogeneo di anomalie del sistema vascolare legate ad un errato sviluppo embriogenetico del sistema arterioso, venoso o linfatico. Queste anomale di sviluppo, generalmente caratterizzate da ectasie vascolari, in genere crescono in maniera proporzionale allo sviluppo corporeo. I pazienti affetti da MV, oltre a riportare numerosi disturbi come dolore, senso di tensione, gonfiore o ipofunzione del distretto corporeo interessato (per esempio nel caso di lesioni intramuscolari), spesso provano un importante disagio emotivo correlato al fattore estetico quando la lesione coinvolge il viso, il collo e le parti esposte degli arti. La sclerotizzazione percutanea viene unanimemente considerata il trattamento di prima linea delle malformazioni vascolari a basso flusso e numerosi agenti sclerosanti sono attualmente disponibili; tra questi la Bleomicina, da sola o in associazione, si sta dimostrando particolarmente efficace sia nella terapia delle lesioni linfatiche, come già da tempo noto, sia in quelle venose.
La Bleomicina è un farmaco antitumorale dotato di proprietà fibrosanti il cui meccanismo d’azione non è ancora del tutto chiarito. La sua attività sembrerebbe riconducibile all’induzione di una transizione mesenchimale da cellule endoteliali a fibroblasti, stimolando nelle cellule endoteliali l’espressione genica delle proteine dei fibroblasti ed inibendo l’espressione di markers endoteliali tramite mTOR, uno dei più importanti inibitori del pathway PI3K/Akt. Di questo farmaco esistono differenti analoghi strutturali. I più conosciuti nell’ambito delle malformazioni vascolari sono la A2, la B2 e la A5. La forma “classica” della Bleomicina più conosciuta ed utilizzata è formata da una miscela di questi analoghi, principalmente la A2 e la B2, ed in minor misura la A5.
La Bleomicina venne utilizzata per la prima volta come agente sclerosante con successo nel trattamento dell’igroma cistico nel 1977 da Yura et al., e da allora numerosi centri utilizzano questo farmaco per la sclerotizzazione delle MV con ottimi risultati. Il tasso di risposta globale nell’ambito delle MV (riduzione volumetrica >50%) secondo una recente review è dell’82%. Esiste tuttavia un’ampia variabilità dei tassi di efficacia nei singoli studi riportati in letteratura, anche in relazione ai diversi sottotipi di MV trattate: MV di tipo linfatico microcistico (risposta completa 56%), linfatico macrocistico (83%), MV venose (90%) e MV capillarovenose (91%). Secondo alcuni autori, che hanno pubblicato in epoca pre-propanololo, il suo utilizzo determina buoni risultati anche negli emangiomi infantili.
Le procedure di sclero-embolizzazione con Bleomicina prevedono, come per le altre sostanze sclerosanti, singoli o multipli accessi percutanei diretti a diverse porzioni della malformazione vascolare sulla base dei drenaggi venosi, studiati mediante un preliminare esame venografico diretto.
Un limite di questo farmaco riguarda la ridotta quantità che può essere somministrata per singola seduta. Il dosaggio previsto è 0.5 UI/kg in età pediatrica, fino ad un massimo di 15 UI per seduta [14]; questa quantità di farmaco può infatti non essere sufficiente per il trattamento di lesioni particolarmente estese, e quindi comportare un numero maggiore di trattamenti rispetto ad altri agenti. Per questo motivo è possibile associare l’utilizzo di altri farmaci sclerosanti o della chirurgia per ottenere un risultato adeguato. Rispetto ad altri farmaci sclerosanti la Bleomicina sembra possedere un miglior effetto nel lungo termine per il trattamento delle MV.
L’utilizzo della Bleomicina rispetto agli altri agenti sclerosanti presenta inoltre il vantaggio di un ridotto effetto doloroso in corso di iniezione e di una modesta risposta edemigena dei tessuti circostanti; per queste caratteristiche il suo impiego è particolarmente indicato nelle lesioni che coinvolgono le vie aree, le cavità orbitarie e i genitali esterni. Queste caratteristiche rendono la Bleomicina un agente interessante anche in situazioni anatomiche in cui la lesione malformativa è posta a ridosso di strutture nervose; rispetto ad altri agenti sclerosanti, infatti, il suo utilizzo comporta bassissimi rischi di danno alle strutture nervose e cutanee. Gli eventi avversi più frequenti sono minimi e spesso transitori: sono state registrate reazioni con febbre e sintomi simil-influenzali (5%), modesto dolore e gonfiore nella sede di iniezione e transitoria iperpigmentazione cutanea (0.8%).
La buona tollerabilità della Bleomicina è però accompagnata da un temuto effetto collaterale a lungo termine, ovvero il possibile sviluppo di fibrosi polmonare. Questo effetto collaterale è dipendente dalla dose cumulativa di farmaco somministrato ed stato osservato solo agli alti dosaggi somministrati per via endovenosa ai pazienti oncologici. Alle dosi comunemente utilizzate nei pazienti trattati per MV, stabilite arbitrariamente da Muir et al., questo effetto collaterale non è mai stato osservato. Da quanto emerge da questi studi l’iniezione intralesionale di Bleomicina nelle MV non determina una concentrazione venosa sistemica rilevabile di farmaco, neanche nei pazienti pediatrici.
In conclusione, l’utilizzo della Bleomicina come agente sclerosante nelle malformazioni vascolari a lento flusso può essere considerato sicuro, al pari di altri comunemente utilizzati. Sulla base degli studi attualmente disponibili, la Bleomicina dimostra una consolidata efficacia nel trattamento delle lesioni linfatiche, ed emergono evidenze sulla sua buona efficacia anche nelle lesioni venose. La ridotta reazione edemigena lo rendono particolarmente interessante nel trattamento delle lesioni in distretti complessi, quali vie aeree, orbite o genitali esterni.
AUTORI
- F. Causin
- G. Cester
- L. Nico
UO di Neuroradiologia Azienda Ospedaliera – Università di Padova